הפרעה מולדת בגליקוזילציה 29.05.2019

מודל הומוזיגוטי לחסר ב-Phosphoglucomutase

מודל עכברי חדש עם חסר ב-Phosphoglucomutase איתר תהליכי גליקוזילציה פגומים שהובילו לתמותה עוברית מוקדמת

יצירה של מודל הומוזיגוטי לחסר ב-Phosphoglucomutase2, מקבילה עכברית לחסר ב-Phosphoglucomutase1 בבני אדם, הוביל לתמותה עכברית מוקדמת. בחיות הטרוזיגוטיות למוטציה התגלו פגמים בגליקוזילציה בדומה למחלה האנושית.

מטופלים עם חסר ב–Phosphoglucomutase) PGM1), הפרעה מולדת בגליקוזילציה, סובלים מהתייצגויות רבות הכוללים פגמי Midline Cleft שמופיעים בלידה. בהמשך החיים מתפתחות הפרעות קשות של היפוגליקמיה, מחלות כבד, בעיות גדילה, חסרים הורמונליים, בעיות במערכת הדם, הרחבה מוקדמת ולעתים קטלנית של שריר הלב ובעיות בשריר הלב. בעיות אלו מדגימות את התפקיד המרכזי של האנזים הפגום בתהליך הפירוק של הגליקוגן ובגליקוזילציה.

על מנת לתאר את הפתופיזיולוגיה עבור הרקמות השונות בגוף, החוקרים הרכיבו מודל עכברי עם חסר ב-PGM2 המקבילה העכברית ל–PGM1, בעזרת טכנולוגית CRISPR-Cas9. לאחר רבייה של דורות רבים עם גנוטיפ הטרוזיגוטי, החוקרים לא איתרו אף ולד חי בעל גנוטיפ הומוזיגוטי בקרב 78 לידות חיות (p=1.59897E‐06), עובדה שיכולה להעיד על קטלניות הפנוטיפ ההומוזיגוטי.

בדיקות על-קוליות שבוצעו במהלך ההריון איששו שעוברים עכבריים עם חסר ב-PGM2 לא שורדים את E9.5. תוסף פומי של גלקטוז (9 מ"ג/מ"ל של מי שתייה) לא הצליח להציל את העוברים.

מבדקים ביוכימים של פיברובלסטים מהעור ומרקמות של עכברים הטרוזיגוטיים איששו פחיתות של פעילות ונוכחות PGM2, אך הפרעה זו לא השפיעה על תכולת הגליקוגן בתאים. עם זאת, ניתוח של Glycomics בדם העכברים הראה חוסר תקינות בפעילות הגליקוזילציה בעכברים עם פגם הטרוזיגוטי, בדומה לנראה אצל בני אדם.

מקור:

Balakrishnan B. et al (2019). https://doi.org/10.1002/jimd.12110

נושאים קשורים:  מודל עכברי,  מחלה מטבולית,  מחקרים,  חסר ב-Phosphoglucomutase1,  חסר ב-PGM1,  גליקוזילציה
תגובות